故事发生在美国马里兰州的港口城市巴尔的摩。狡猾而残忍的毒贩头子伊文-巴克斯代尔把持着城市西区和滨水地带的所有毒品交易，他的罪行并不止于贩毒，不论是自己的手下、警察还是生意对手，凡是阻挡了财路的人都会面对致命的枪口。在副手拉塞尔-贝尔出色的经济头脑的协助下，伊文不但毒品生意日渐兴旺，势力开始向房地产等合法生意扩张。巴尔的摩警察局行动科的詹姆斯-麦克纳尔特、塞德里克-丹尼尔、沙吉玛-格雷吉斯等探员致力于拔除巴克斯代尔犯罪团伙，但是他们面对的不仅是嚣张的毒贩，顶头上司行动部专员欧文-布瑞尔一心要爬得更高，当他发

火线第二季审视毒品问题对城市贫民阶层的影响，尤其探讨了以码头工人为代表的蓝领阶层的生存困境，他们中有些人通过帮助走私集团运送毒品和其他违禁品讨生活。同时也讲述了Barksdale团伙于Avo入狱后是如何在StrigerBell的领导下继续发展。